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EFECTOS ADVERSOS

Las reacciones adversas a fármacos imitan con frecuencia enfermedades ordinarias. Las reacciones adversas graves tienden a afectar:

-          Sistemas en los que existe una rápida proliferación celular (por ejemplo la piel, el sistema hematopoyético y el revestimiento intestinal).

-          Sistemas donde los fármacos se detoxifican o metabolizan y se excretan (por ejemplo el hígado y los riñones).

Ejemplos típicos son efectos adversos como la neurólisis epidérmica tóxica, la anemia aplásica, la colitis seudomembranosa, la hepatitis y la nefritis.

Los efectos adversos, en especial los poco frecuentes, pueden ser difíciles de diagnosticar. Los médicos tienen que considerar si cualquier efecto asociado con el uso de un nuevo fármaco es causado por éste. No obstante, puesto que un profesional de la salud podría trabajar toda su vida sin ver un caso de anemia aplásica, la detección de las reacciones farmacológicas adversas comunes y no comunes requieren vigilancia por parte del paciente, el tratante, el farmacéutico y otros profesionales sanitarios.

Una reacción anafiláctica que aparece a los pocos minutos de una inyección de penicilina y se caracteriza por edema tisular, broncoespasmo y colapso cardiovascular es obviamente un efecto adverso. Es mucho más problemático detectar efectos adversos, que aparezcan sólo después de un tratamiento prolongado, o los de comienzo larvado, y es incluso más difícil detectar efectos que ocurren después de interrumpir la administración del fármaco.

Los efectos adversos que simulan una enfermedad de presentación natural son más difíciles de detectar que los que tienen rasgos característicos, y cuanto más común es la enfermedad, tanto más difícil es reconocer cualquier aumento debido al fármaco. El rarísimo defecto de la focomelia causada por talidomida fue observado enseguida por clínicos experimentados. En contraste, el aumento de riesgo de espina bífida en bebés nacidos de mujeres que utilizaban el fármaco antiepiléptico valproato sódico durante el embarazo sólo pudo ser verificado mediante estudios clínicos cuidadosamente diseñados.

Para decidir si un efecto adverso que aparece con el tratamiento se debe a éste, tiene que tenerse en cuenta su curso temporal en relación con su naturaleza y su exposición al fármaco. Un efecto adverso que ocurre antes de la exposición no puede ser causado por el fármaco. Los efectos adversos pueden aparecer:

1.       Poco después de la exposición (por ejemplo anafilaxia a la penicilina, vasodilatación y colapso tras una inyección a la vancomicina: “el hombre rojo”).

2.       Pocos días después de la exposición (por ejemplo enfermedad del suero debida a la antitoxina anticobra equina, un exantema por ampicilina en pacientes con mononucleosis infecciosa).

3.       Después de un tratamiento crónico (por ejemplo síndrome de Cushing yatrogénico después de tratamiento crónico con glucorcorticoides).

4.       Tras la interrupción del tratamiento (por ejemplo síndromes de supresión por benzodiazepinas o inhibidores de la recaptación de 5-hidroxitriptamina).

5.       En generaciones subsiguientes (por ejemplo focomelia con la talidomida, embriopatía retinoide).

Ciertos efectos adversos, como la anafilaxia y la aplasia de la médula ósea, son efectos adversos característicos de fármacos.

La causa de un efecto adverso reversible es con mayor probabilidad un fármaco si dicho efecto desaparece después de interrumpir la administración del fármaco (desestimulación) y reaparece después cuando se reinicia su administración (reestimulación).

Clasificación de los tipos de efectos farmacológicos adversos

Tipo de efecto

Definición

Ejemplos

Aumentados, farmacológicos

Efectos adversos cuya parición es conocida por la farmacología del fármaco y dependen de la dosis. Son relativamente comunes y rara vez mortales.

Hipoglucemia debida a una inyección de insulina.

Bradicardia debida a antagonistas de receptores beta adrenérgicos.

Hemorragia debida a anticoagulantes.

Extraños

Efectos adversos que aparecen en forma impredecible, no están relacionados con la dosis y tienen a menudo una elevada tasa de morbilidad y mortalidad. Son raros.

Anafilaxia debida a la penicilina.

Necrosis hepática aguda debida al halotano.

Supresión de la médula ósea por el cloramfenicol.

Crónicos

Efectos adversos que sólo se presentan durante un tratamiento prolongado y no con dosis aisladas.

Sindrome de Cushing yatrogénico con prednisolona.

Discinesia orofacial debida a tranquilizantes fenotiacínicos.

Disfunción colónica debida a laxantes.

Diferidos

Efectos adversos que aparecen ajenos al tratamiento, ya sea en los hijos de pacientes tratados o bien en los propios pacientes años después del tratamiento.

Neoplasias de otro tipo en pacientes tratados con agentes alquilantes para la enfermedad de Hodgkin.

Malformaciones craneofaciales en lactantes cuyas madres han tomado isotretinoina.

Carcinoma de células claras de la vagina en las hijas de mujeres que tomaron dietilestilbestrol durante el embarazo.

De final de tratamiento

Efectos adversos que aparecen al dejar de tomar un fármaco, especialmente cuando se interrumpe bruscamente (los llamados efectos de supresión).

Angina inestable tras la interrupción brusca de antagonistas beta adrenérgicos.

Insuficiencia suprarrenal después de interrumpir los glucocorticoides, por ejemplo prednisolona.

Convulsiones por supresión cuando se interrumpen los anticonvulsionantes, como fenobarbital 0o difenilhidantoina.

 

Algunas reacciones importantes de tipo extrañas

 

Efecto adverso

Causas farmacológicas

Anafilaxia.

Penicilinas y otros agentes antibacterianos.

Proteínas extrañas, como estreptocinasa o suero antiofidio equino.

Medios de contraste yodados en radiología.

Reacciones anafilactoides (reacciones no inmunológicas que se parecen a la anafilaxia, pero se producen en exposición previa).

Inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (angioedema).

N-acetilcisteina intravenosa (urticaria y anafilaxia).

El solvente aceite de ricino polietoxilado.

Enfermedad hepática.

Gases anestésicos halogenados, como cloroformo, halotano y enflurano (necrosis hepática aguda).

Clorpromacina, la píldora anticonceptiva y la flucloxacilina (colestasis intrahepática).

Minociclina (hepatitis activa crónica).

Enfermedad renal.

Fármacos antiinflamatorios no esteroideos (nefritis intersticial aguda).

Anfoterecina (necrosis tubular aguda).

Inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (daño vascular renal).

Daño de la médula ósea.

Los fármacos antitiroideos carbimazol, metimazol y propiltiouracilo.

Agentes antibacterianos como cloramfenicol y cotrimoxazol.

Fármacos antirreumáticos como sales de oro y penicilamina.

 

Algunos pacientes son más susceptibles que otros a los efectos adversos de los fármacos. Los beneficios de cualquier tratamiento tienen que ser sopesados siempre frente a cualquier posible daño que pudieran causar. Las personas que son particularmente susceptibles a efectos adversos son, entre otras, los fetos de mujeres embarazadas, los pacientes con afecciones preexistentes o defectos genéticos de enzimas y los pacientes que ya están tomando fármacos.

Mujeres embarazadas.

El tratamiento de mujeres embarazadas (o posiblemente embarazadas) tiene que tener en cuenta el bienestar del feto y de la madre. Los fármacos teratógenos (los que se saben que causan malformación de la descendencia de las madres que los toman) deben evidentemente de evitarse. Por otra parte, todos los fármacos son potencialmente teratógenos. En consecuencia, no debería prescribirse ningún fármaco a la mujer embarazada, no importa lo inocuo que pueda ser, salvo si:

-          Existe una clara necesidad de él y se cree que es inocuo para el feto, o

-          La madre está tan gravemente enferma que su uso está justificado aún cuando el feto pudiera resultar dañado.

Afecciones preexistentes.

Las afecciones preexistentes, como por ejemplo enfermedades hepáticas o renales, pueden modificar el perfil de efectos adversos, ya que el fármaco puede estar presente en el cuerpo a una concentración superior o durante un tiempo más prolongado como consecuencia de una reducción del metabolismo o la excreción, predisponiendo al paciente a padecer más efectos adversos farmacológicos de tipo aumentados. Los efectos adversos de algunos fármacos también son más comunes en pacientes con insuficiencia de órganos. Por ejemplo, es más probable que la amilorida (un diurético ahorrador de potasio) cause hiperpotasemia en pacientes con deterioro renal, porque la excreción de K+ ya está comprometida. Además, los depresores del SNC, como el diazepam, pueden precipitar una encefalopatía hepática en pacientes con función hepática gravemente comprometida e insuficiencia respiratoria en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva grave que dependen del estímulo hipóxico para mantener la ventilación.

Defectos enzimáticos determinados genéticamente.

Estos defectos pueden convertir la farmacoterapia en peligrosa y a veces en letal. Estos defectos incluyen las diversas formas de deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD), que es un rasgo recesivo ligado al cromosoma X que se manifiesta por tanto en los varones. Oxidantes como el ácido acetilsalicílico, la primaquina y la dapsona pueden causar una intensa hemólisis en personas con este defecto, los cuales suelen ser de origen mediterráneo, africano o del sudeste asiático.

INTERACCIONES FARMACOLOGICAS

Las interacciones farmacológicas son un importante problema clínico. Pueden clasificarse en:

1.       Interacciones farmacéuticas, en las que existe una interacción física o química entre dos o más fármacos antes de ser absorbidos en el cuerpo.

2.       Interacciones farmacocinéticas, en las que un fármaco modifica la concentración de otro.

3.       Interacciones farmacodinámicas, en las que los efectos de dos fármacos administrados juntos difieren de los de cada uno de los fármacos administrados por separado.

Interacciones farmacéuticas.

Las interacciones farmacéuticas incluyen la quelación del Fe2+ por las tetraciclinas, que hacen al sulfato de hierro y a las tetraciclinas menos efectivos cuando se administran juntos que cuando se administran por separado, y la precipitación del hidróxido cálcico que se produce cuando el gluconato cálcico se inyecta en una infusión intravenosa de solución de bicarbonato sódico.

Interacciones farmacocinéticas.

Las interacciones farmacocinéticas comprenden a las importantes interacciones que tienen lugar entre los fármacos metabolizados por el sistema enzimático del citocromo P-450 (oxidasa de función mixta) y los fármacos que inhiben el sistema enzimático. Por ejemplo, el anticoagulante warfarina, la teofilina (que se emplea en el tratamiento del asma) y el fármaco antirrechazo ciclosporina son metabolizados por el citocromo P-450. Todos ellos tienen un índice terapéutico bajo (es decir, el cociente entre la concentración tóxica y la concentración terapéutica es bajo) y, por tanto, pequeños cambios en el metabolismo pueden provocar graves efectos adversos de tipo aumentados.

Fármacos que inhiben el citocromo P-450 son, entre otros, los agentes antibacterianos eritromicina, cotrimoxazol y ciprofloxacino, los agentes antifúngicos ketoconazol y fluconazol y el antagonista del receptor H2 cimetidina. Un pequeño número de fármacos potencia los efectos del citocromo P-450 y por tanto reduce la concentración de los fármacos metabolizados por la enzima. Entre estos inductores enzimáticos están los anticonvulsionantes fenobarbital y carbamazepina y el agente antituberculoso rifampicina. Las mujeres en tratamiento anticonceptivo que toman estos fármacos necesitan dosis de estrógenos más altas que las normales, porque de otro modo el aumento del metabolismo de los estrógenos las dejaría sin protección frente a la gestación.

La excreción renal de un fármaco puede estar influida por la presencia de otro. El ejemplo clásico es la excreción de litio, otro fármaco con bajo índice terapéutico, que puede ser inhibido por los diuréticos tiacídicos.

Interacciones farmacodinámicas.

Los fármacos anticolinérgicos y la levodopa se emplean para tratar la enfermedad de Parkinson, reduciendo uno de los fármacos la actividad colinérgica y aumentando el otro la actividad dopaminérgica. Ambos efectos tienden a mejorar el transtorno del movimiento, aunque ambos pueden causar también alucinaciones y delirio.