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FARMACOCINÉTICA

Farmacocinética (PK) es la descripción de una droga en el cuerpo o un compartimiento en el tiempo. En términos simples, es lo que el cuerpo le hace a la droga.

La farmacocinética es diferente a la farmacodinámica (DK), que es la descripción cuantitativa de los efectos de la droga (actividad o toxicidad) en el tiempo. Farmacodinámica es lo que la droga le hace al cuerpo.

Los cuatro componentes básicos de la farmacocinética se abrevian ADME -- absorción, distribución, metabolismo y excreción. Una droga administrada oralmente debe ser absorvida, luego debe ser distribuida a cualquier o a todos los compartimientos del cuerpo a lo que es capaz de penetrar, y finalmente debe ser eliminado. Eliminación de la droga usualmente ocurre por medio de metabolismo hepático o excreción renal, o una combinación de los dos.

IMPORTANCIA DE LA FARMACOCINÉTICA EN EL USO CLÍNICO DE LOS FÁRMACOS

     El manejo clínico de los medicamentos obliga a tener en cuenta principios farmacocinéticos, puesto que además de la cantidad de fármaco administrado los cambios en la absorción, distribución, metabolismo y eliminación determinan no solo la magnitud del efecto terapéutico sino sus efectos indeseables.

     Una vez que el médico prescribe el medicamento mediante la forma farmacéutica más adecuada en forma implícita selecciona la vía de administración. Ya administrado el fármaco este entra en contacto con una superficie absorbente y se inician una serie de fenómenos secuenciales conocidos como procesos cinéticos.

Absorción de medicamentos

     Es el paso del medicamento a través de membranas para llegar a la circulación sistémica. Este proceso involucra los mecanismos que utilizan los fármacos para penetrar estructuras lipídicas como son las membranas celulares.

     Por lo anterior en el proceso de absorción influyen los siguientes factores:

·        Transporte a través de membrana

·        Solubilidad del fármaco en lípidos y agua

·        Vía de administración

·        Superficie o área de absorción

·        Irrigación de la superficie absorbente

     De acuerdo con lo anterior los medicamentos de gran liposolubilidad, de bajo peso molecular e hidrosolubles difunden pasivamente a través de la membrana; de lo contrario los que carecen de estas características deben recurrir a mecanismos de transporte especializado.

      Los mecanismos de transporte pasivo incluyen la filtración que se refiere al paso de fármacos a través de los poros de membrana gracias a su bajo peso molecular y a su hidrosolubilidad  (etanol, urea).

     La difusión simple es un proceso de absorción caracterizado por la presencia de un gradiente de concentración favorable y por una alta liposolubilidad del fármaco. La liposolubilidad se determina por el grado de ionización del fármaco en la superficie absorbente, ya  que estas moléculas son más liposolubles cuando predominan en su forma no ionizada y más hidrosolubles cuando están más ionizadas (más polares). El grado de ionización y por tanto su liposolubilidad depende del pH de la superficie absorbente y del pK  del medicamento; por tanto conocer los datos anteriores permite establecer el grado de ionización aplicando la fórmula de Henderson-Hasselbach para ácidos y bases débiles.

Los proceso de transporte especializado incluyen la difusión facilitada, mecanismo que utilizan medicamentos de baja liposolubilidad pero que encuentran un gradiente de concentración favorable. La característica fundamental de este proceso es la participación de una molécula portadora que conforma el complejo fármaco-portador que tiene la liposolubilidad de la que carece el medicamento en forma independiente.

     El transporte activo es la otra forma de transporte especializado en la que el medicamento encuentra un gradiente de concentración desfavorable y tiene muy baja liposolubilidad. Por lo anterior este medicamento requiere el aporte de energía para evitar su bloqueo por inhibidores metabólicos y adicionalmente en este sistema también pueden participar moléculas portadoras.

Distribución de fármacos en el organismo

     Una vez que el fármaco se ha absorbido se puede distribuir en los diferentes compartimientos corporales. Para efectos de la distribución el organismo se ha dividido en tres compartimientos generales: plasmático, intersticial e intracelular y dos compartimientos especiales el sistema nervioso central y el fetal.

     Algunos medicamentos distribuidos en plasma, si tienen gran afinidad por las proteínas plasmáticas, pueden permanecer en el compartimiento vascular hasta que son eliminados. La unión de los fármacos a las proteínas se realiza por medio de receptores proteicos conocidos como aceptores y mediante enlaces químicos. La unión fármaco-proteína tiene importantes implicaciones clínicas puesto que la fracción de fármaco unido a la proteína es inactiva; además si la afinidad del fármaco es muy alta ésta determina limitaciones en su distribución a los tejidos y en la biofase, y competencia entre dos medicamentos por los sitios de fijación a las proteínas.

     Los tejidos y sus constituyentes celulares también fijan fármacos; numerosos medicamentos se distribuyen en concentraciones más altas en ciertos tejidos. Si la concentración intracelular es alta el tejido se considera un depósito importante de medicamento como sucede con las tetraciclinas en el tejido óseo y dentario.

     Las moléculas pequeñas hidrosolubles se pueden distribuir libremente en el agua corporal total. Los fármacos de alta liposolubilidad (tiopental) se distribuyen finalmente en la grasa corporal.

La barrera hematoencefálica que separa el sistema nervioso del organismo es impermeable a medicamentos muy ionizados o de alto peso molecular, por ello a este compartimiento difunden adecuadamente agentes liposolubles o de bajo peso molecular.

     La barrera placentaria permite el paso de medicamentos liposolubles por lo que es de especial importancia desde el punto de vista teratológico y de reacciones adversas fetales.

     En resumen, los factores más importantes que determinan la distribución de los medicamentos son: la unión a proteínas plasmáticas, el flujo sanguíneo, la capacidad de difusión a través de membranas y la solubilidad tisular.

Parámetros farmacocinéticos

     Con excepción de la administración endovenosa ninguna otra vía garantiza la dosificación exacta de un fármaco. De acuerdo con las características de las diversas vías de administración los medicamentos se absorben en mayor o menor cantidad; la cantidad de medicamento absorbido después de la administración de una dosis dada se determina mediante la biodisponibilidad que es la fracción de la dosis o cantidad efectiva de fármaco inalterado que llega a la circulación sistémica (el concepto de biodisponibilidad se revisa en otra conferencia).

     Uno de los fenómenos que más afecta la absorción gastrointestinal de los medicamentos es el efecto o metabolismo de primer paso puesto que el paso a través de la mucosa intestinal o el hígado somete al fármaco a un proceso metabólico que inactiva (en algunos casos activa) una fracción importante de este.

     La concentración de los medicamentos en plasma se mide mediante curvas de concentración-tiempo que muestran la forma como los cambios en velocidad, magnitud de absorción y grado de biodisponibilidad pueden influir en el tiempo de acción y eficacia del fármaco.

La ventana terapéutica o concentración terapéutica es el rango de concentración plasmática comprendido entre la concentración efectiva mínima (CEM) y la concentración tóxica mínima (CTM).

     La vida media de un fármaco es el tiempo que tarda en eliminarse el 50% de la  concentración plasmática alcanzada por una dosis de un fármaco. También se considera como el tiempo requerido para que la cantidad de medicamento en el organismo se reduzca a la mitad durante el proceso de eliminación. Este parámetro es útil para determinar los intervalos de dosificación del medicamento.

     La vida media también es importante para determinar el tiempo necesario para llegar al estado estable o de equilibrio (meseta) en las concentraciones plasmáticas después de iniciar un régimen de dosificación, puesto que para llegar al estado estable se requieren cuatro a cinco vidas medias. También permite determinar el tiempo necesario para que el fármaco se elimine del organismo después de un esquema de dosis múltiples.

     Desde el punto de vista clínico tanto la vida media como el estado estable son muy importantes porque permiten seleccionar el medicamento más adecuado de acuerdo al estado del paciente y permiten prever los riesgos de los medicamentos. Por regla general los medicamentos de vida media larga tardan más en producir los efectos terapéuticos óptimos y son los que con mayor frecuencia causan efectos adversos a largo plazo, en especial aquellos cuya vida media es más prolongada que sus intervalos de dosificación.

Biotransformación de los fármacos

     La eliminación renal tiene como función fundamental terminar con la actividad biológica de algunos fármacos, en especial aquellos de bajo peso molecular o que son muy polares (muy ionizados a pH fisiológico). Sin embargo, la mayoría de los medicamentos no poseen estas características puesto que son moléculas lipofílicas, no ionizadas o parcialmente ionizadas a pH fisiológico. Por lo anterior, estos medicamentos debido a su alta liposolubilidad y a la naturaleza lipídica de las membranas de los túbulos renales se reabsorben después de su filtración glomerular. Por tanto la mayoría de los fármacos tendrían un efecto prolongado si la terminación de su actividad dependiera solo de la eliminación renal. El metabolismo es el proceso que conduce a la terminación o modificación de la actividad biológica de los medicamentos ya que participa en forma importante en la inactivación de aquellos compuestos liposolubles.

     Si bien todos los tejidos tienen la capacidad de metabolizar los fármacos, el hígado es el principal órgano que desempeña esta función. Otros tejidos que participan en este proceso son: tubo digestivo y mucosa gastrointestinal, plasma, pulmones y riñones.

El  significado farmacológico del metabolismo se expresa en la siguiente forma:

Principio activo. . . . . . . . da lugar a la formación de. . . . . . . . . metabolito inactivo

Principio inactivo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . metabolito activo (pf)

Principio activo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .metabolito activo

Principio activo poco tóxico. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . metabolito tóxico

* pf = profármaco

     El  metabolismo de los medicamentos se realiza mediante una serie de reacciones químicas que comprenden dos fases: fase I no sintética que incluye los procesos de oxidación, reducción e hidrólisis y la fase II sintética que incluye todos los procesos de conjugación (con ácido glucurónico, glicina etc. ).

     El metabolismo puede ser alterado por factores químicos, genéticos, fisiológicos, farmacológicos y patológicos.

Eliminación de los fármacos

     Los medicamentos se eliminan del organismo en forma inalterada o como metabolitos. Los órganos de eliminación con excepción de los pulmones eliminan con mayor facilidad sustancias polares que compuestos de alta liposolubilidad. De acuerdo con lo anterior los medicamentos liposolubles se eliminan rápidamente solo cuando son metabolizados a compuestos más polares.

     Los riñones son los órganos más importantes de eliminación de fármacos y sus metabolitos. Las sustancias que se eliminan a través de las heces son fármacos que no se absorben en el tracto gastrointestinal o metabolitos eliminados en la bilis que no se reabsorben en el tracto gastrointestinal. La eliminación de medicamentos en la leche materna es importante debido a que los productos metabólicos pueden ser fuente potencial de efectos adversos en el lactante. La vía de eliminación pulmonar es importante para la eliminación de gases y vapores anestésicos y de otros fármacos o metabolitos.

     La eliminación renal de los medicamentos se realiza mediante los procesos de filtración glomerular, secreción tubular activa y reabsorción tubular pasiva. La cantidad de medicamento que llega al túbulo por filtración depende de su capacidad de fijación a proteínas y de su filtración glomerular. En el túbulo proximal se adicionan al filtrado glomerular ciertos aniones y cationes orgánicos mediante secreción tubular activa con participación del portador. Muchos ácidos orgánicos como la penicilina y ciertos metabolitos son eliminados por el mismo sistema de transporte de sustancias endógenas como el ácido úrico.

     Uno de los factores que influye más en la eliminación renal de los fármacos es el pH urinario, ya que una orina ácida tubular reduce la eliminación de ácidos débiles, por el contrario la alcalinización de la orina acelera su eliminación. La alcalinización o acidificación de la orina produce los efectos contrarios en la eliminación de las bases débiles.

     En resumen la farmacocinética en su proyección clínica es un instrumento fundamental para establecer las pautas de dosificación más racionales de acuerdo con las características del paciente, y en esta forma asegurar el éxito de un tratamiento farmacológico eficaz, seguro y de  menores riesgos.

Farmacodinamia

La farmacodinamia es el estudio de la acción de los medicamentos en el organismo. La mayoría de los fármacos se incorporan a la sangre una vez administrados por vía oral, intravenosa o subcutánea, y circulan a través del cuerpo, al tiempo que tienen una interacción con un determinado número de dianas (órganos y tejidos).

Sin embargo, en función de sus propiedades o de la vía de administración, un fármaco puede actuar solamente en un área específica del cuerpo (por ejemplo, la acción de los antiácidos se da sobre todo en el estómago). La interacción con la diana generalmente produce el efecto terapéutico deseado, mientras que la interacción con otras células, tejidos u órganos puede causar efectos secundarios (reacciones adversas a los fármacos).

Selectividad de la acción farmacológica

Algunos fármacos son poco selectivos, es decir que su acción se dirige a muchos tejidos u órganos. Por ejemplo, la atropina, un fármaco administrado para relajar los músculos del tracto gastrointestinal, también relaja los músculos del ojo y de la tráquea, y disminuye el sudor y la secreción mucosa de ciertas glándulas. Otros fármacos son altamente selectivos y afectan principalmente a un único órgano o sistema. Por ejemplo, la digital, un fármaco que se administra a individuos con insuficiencia cardíaca, actúa principalmente sobre el corazón para incrementar la eficacia de los latidos. La acción de los somníferos se dirige a ciertas células nerviosas del cerebro.

Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos como la aspirina y el ibuprofeno son relativamente selectivos ya que actúan en cualquier punto donde haya una inflamación.

¿Cómo saben los fármacos dónde tienen que hacer efecto? La respuesta está en su interacción con las células o con sustancias como las enzimas.

Una correspondencia perfecta
Un receptor de la superficie de la célula presenta una configuración que permite que una sustancia química determinada, como un fármaco, una hormona o un neurotransmisor, pueda unirse a él, dado que dicha sustancia química presenta una configuración que se ajusta perfectamente al receptor.

Receptores

Muchos fármacos se adhieren a las células por medio de receptores que se encuentran en la superficie de éstas. Las células en su mayoría tienen muchos receptores de superficie que permiten que la actividad celular se vea influida por sustancias químicas como fármacos u hormonas, que están localizadas fuera de la célula. La configuración de un receptor es tan específica que sólo le permite adherirse al fármaco con el cual encaja perfectamente (como la llave encaja en su cerradura). A menudo se puede explicar la selectividad de un fármaco por la selectividad de su adherencia a los receptores. Algunos fármacos se adhieren tan sólo a un tipo de receptor y otros son como una llave maestra y se adhieren a varios tipos de receptores en todo el organismo.

Seguramente los receptores no fueron creados por la naturaleza para que los fármacos se les pudieran adherir. Sin embargo, los fármacos se aprovechan de la función natural (fisiológica) que tienen los receptores.

Por ejemplo, hay sustancias que se adhieren a los mismos receptores en el cerebro; es el caso de la morfina y los analgésicos derivados, y de las endorfinas (sustancias químicas naturales que alteran la percepción y las reacciones sensoriales).

Los fármacos llamados agonistas activan o estimulan los receptores, provocando una respuesta que incrementa o disminuye la función celular.

Por ejemplo, el fármaco agonista carbacol se adhiere a los receptores del tracto respiratorio denominados colinérgicos, causando la contracción de las células del músculo liso, lo cual origina broncoconstricción (estrechamiento de las vías respiratorias).

Otro fármaco agonista, el albuterol, se adhiere a otros receptores en el tracto respiratorio denominados receptores adrenérgicos, causando la relajación de las células del músculo liso y produciendo broncodilatación (ensanchamiento de las vías respiratorias).

Los fármacos denominados antagonistas bloquean el acceso o el enlace de los agonistas con sus receptores. Los antagonistas se utilizan para bloquear o disminuir la respuesta de las células a los agonistas (por lo general neurotransmisores) que normalmente están presentes en el organismo. Es el caso del ipratropio, antagonista del receptor colinérgico, que bloquea el efecto broncoconstrictor de la acetilcolina, el transmisor natural de los impulsos a través de los nervios colinérgicos.

El uso de agonistas y el de antagonistas son métodos diferentes pero complementarios que se utilizan en el tratamiento del asma. El albuterol, agonista del adrenérgico, que relaja el músculo liso bronquial, puede utilizarse junto con el ipratropio, antagonista del receptor colinérgico, el cual bloquea el efecto broncoconstrictor de la acetilcolina.

Los betabloqueadores, como el propranolol, son un grupo de antagonistas ampliamente utilizados. Estos antagonistas bloquean o disminuyen la respuesta cardiovascular que promueven las hormonas adrenalina y noradrenalina, también denominadas hormonas del estrés. Se utilizan en el tratamiento de la presión arterial alta, la angina de pecho y ciertas irregularidades del ritmo cardíaco. Los antagonistas son mucho más efectivos cuando la concentración local de un agonista es elevada. Su acción es semejante al corte de tráfico en una carretera principal. La retención de vehículos en hora punta como las 5 de la tarde es mayor que a las 3 de la madrugada. De modo similar, si se administran betabloqueadores en dosis que tengan escaso efecto sobre la función cardíaca normal, éstos pueden proteger el corazón contra los picos máximos y repentinos de las hormonas del estrés.

Enzimas

Además de los receptores propios de las células, las enzimas son también otras dianas importantes para la acción de los fármacos. Éstas ayudan a transportar sustancias químicas vitales, regulan la velocidad de las reacciones químicas o realizan otras funciones estructurales, reguladoras o de transporte. Mientras que los fármacos dirigidos a los receptores se clasifican en agonistas o antagonistas, los fármacos dirigidos a las enzimas se clasifican en inhibidores o activadores (inductores).

Por ejemplo, la lovastatina se usa en el tratamiento de los individuos con valores elevados de colesterol en sangre. Este fármaco inhibe la enzima HMG-CoA reductasa, fundamental para producir colesterol en el organismo.

La mayoría de las interacciones son reversibles, bien sean entre fármacos y receptores o entre fármacos y enzimas. Es decir que el fármaco se desprende al cabo de cierto tiempo y el receptor o la enzima recuperan su funcionamiento normal. Sin embargo, una interacción puede ser irreversible si persiste el efecto del fármaco hasta que el organismo produzca más enzimas, como sucede con el omeprazol, un fármaco que inhibe una enzima involucrada en la secreción del ácido del estómago.

Afinidad y actividad intrínseca

La afinidad y la actividad intrínseca son dos propiedades importantes para la acción del fármaco. La afinidad es la mutua atracción o fuerza de enlace entre un fármaco y su objetivo, ya sea un receptor o una enzima. La actividad intrínseca es una medida de la capacidad del fármaco para producir un efecto farmacológico al unirse a su receptor. Los fármacos que activan los receptores (agonistas) tienen ambas propiedades; deben adherirse con eficacia a sus receptores (tener una afinidad) y el complejo fármaco-receptor debe ser capaz de producir una respuesta en la diana (actividad intrínseca). En cambio, los fármacos que bloquean los receptores (antagonistas) se adhieren a éstos eficazmente (afinidad) pero tienen escasa o ninguna actividad intrínseca; su función es simplemente impedir la interacción de las moléculas agonistas con sus receptores.

Potencia y eficacia

La potencia se refiere a la cantidad de fármaco (generalmente expresada en miligramos) que se necesita para producir un efecto, como aliviar el dolor o disminuir la presión arterial.

Por ejemplo, si 5 miligramos de fármaco B alivian el dolor con la misma eficacia que 10 miligramos de fármaco A, entonces el fármaco B es dos veces más potente que el fármaco A. De hecho, un fármaco con mayor potencia no es necesariamente mejor que otro. Cuando los médicos juzgan las cualidades relativas de los fármacos, consideran muchos factores como el perfil de los efectos secundarios, la toxicidad potencial, la duración del efecto y, por consiguiente, el número de dosis diarias requeridas, y también su coste.

La eficacia se refiere a la respuesta terapéutica potencial máxima que un fármaco puede inducir. Por ejemplo, el diurético furosemida elimina mucha más sal y agua a través de la orina que el diurético clorotiazida. Por eso la furosemida tiene mayor eficacia, o efecto terapéutico, que la clorotiazida. Al igual que la potencia, la eficacia es uno de los factores que los médicos consideran al seleccionar el fármaco más apropiado para un determinado paciente.

Tolerancia

La tolerancia es una disminución de la respuesta farmacológica que se debe a la administración repetida o prolongada de algunos fármacos. La tolerancia ocurre cuando el organismo se adapta a la continua presencia del fármaco. Por lo general, son dos los mecanismos responsables de la tolerancia: 1) el metabolismo del fármaco se acelera (habitualmente porque aumenta la actividad de las enzimas hepáticas que metabolizan el fármaco) y 2) disminuye la cantidad de receptores o su afinidad hacia el fármaco. El término resistencia se usa para describir la situación en que una persona deja de responder a un antibiótico, a un fármaco antivírico o a la quimioterapia en el tratamiento de cáncer. Según el grado de tolerancia o resistencia desarrollado, el médico puede aumentar la dosis o seleccionar un fármaco alternativo.

Diseño y desarrollo de los fármacos

Muchos de los fármacos de uso frecuente fueron descubiertos durante ensayos experimentales y mediante la observación en animales y seres humanos. Los nuevos avances en el desarrollo de los medicamentos se basan, primero, en determinar los cambios anormales, tanto bioquímicos como celulares, que causan las enfermedades, y, segundo, en el diseño de compuestos que puedan prevenir o corregir estas anormalidades de un modo específico. Cuando un compuesto nuevo parece prometedor, generalmente se modifica repetidas veces para perfeccionar su selectividad, potencia, afinidad con el receptor y eficacia terapéutica. En el desarrollo del fármaco también se consideran factores como la posibilidad de absorción del compuesto a través de la pared intestinal y el grado de estabilidad en los tejidos y líquidos del organismo.

El fármaco ideal debe ser eficaz administrado por vía oral (dada la conveniencia de la autoadministración), con una buena absorción a nivel del tracto gastrointestinal y razonablemente estable en los tejidos y líquidos del organismo, de modo que una dosis al día sea suficiente. El fármaco debe ser altamente selectivo respecto a su diana, con escaso o ningún efecto sobre otros sistemas del organismo (con un mínimo o ningún efecto secundario). Por otra parte, el fármaco debe tener una elevada potencia y un alto grado de eficacia terapéutica, con el fin de que sea efectivo a dosis bajas, incluso en aquellas enfermedades difíciles de tratar.

No existe ningún fármaco que sea totalmente eficaz ni completamente seguro. Por esta razón, los médicos calculan los beneficios y los riesgos potenciales en cada situación terapéutica que requiera tratamiento con fármacos de prescripción. Sin embargo, a veces algunas enfermedades son tratadas sin la supervisión de un médico. Por ejemplo, algunas personas toman fármacos de venta sin receta para tratar dolores leves, insomnio, tos y resfriados. En estos casos, se debe leer la información adjunta en el prospecto del fármaco y seguir las instrucciones de uso.