FARMACODINAMIA

 

Acción y efecto de las drogas.

Denominamos acción a la condición previa que da origen al efecto; y efecto a las alteraciones de las funciones de una estructura ó un sistema sobre el que actúa una droga. Es importante indicar que, muchas veces el efecto se produce en un lugar distante del sitio de acción.

 

Por ejemplo: la noradrenalina disminuye las acciones del centro respiratorio. Su efecto es disminuir la frecuencia y amplitud de los movimientos respiratorios.

 

“El efecto es consecuencia de la acción”.

“Una acción puede dar múltiples efectos”.

“Una droga puede tener múltiples acciones”.

 

Mecanismo de acción.

Es el proceso íntimo celular que explica la acción del medicamento. Cualquier acción metabólica o fisiológica ocasiona un mecanismo de acción. Asimismo, el mecanismo de acción en muchas drogas es aún desconocido.

 

Un ejemplo de mecanismo de acción es el dela adrenalina, que aumenta la actividad de la adenilciclasa y como consecuencia aumenta la concentración de AMP cíclico.

 

Selectividad.

Es la mayor respuesta ó afinidad de una droga por determinada célula o tejido donde se produce un efecto mayor. Podemos mencionar a la dimetilina que es un antagonista de la histamina y actúa sobre la acción secretora de las células protectoras de dicha sustancia.

 

Factores que modifican la acción farmacológica de las drogas.

1.-            Factores intrínsecos del medicamento.

Comprenden todas las características físicas y químicas que el medicamento debe de poseer en base al principio activo en lugar y concentración adecuada para su absorción.

 

2.-            Factores intrínsecos (fisiológicos) del paciente.

Edad; los niños son una entidad desde el punto de vista farmacocinético diferente al adulto. Los sistemas enzimáticos no están desarrollados de igual manera. Los sistemas de excreción renal hacen que el tiempo del mismo sea mucho mayor que el del adulto, pudiéndose producir fenómenos tóxicos, por lo que en niños así como en ancianos o personas con deterioro de la función renal se debe de realizar un ajuste de dosis.

 

Peso; depende de la concentración del reaccionante, el peso de la droga y el peso del organismo (a mayor peso, mayor dosis y viceversa). El efecto depende de la cantidad de droga administrada y esto en función del peso que va concomitante a la cantidad de agua (mayor peso, mayor agua corporal total y mayor líquido extracelular, por lo que el medicamento se diluye en mayor volumen, disminuyendo la concentración plasmática por lo que el individuo necesitará mayor dosis. Este principio tiene sus limitaciones en pacientes obesos; hay medicamentos que son muy hidrosolubles y al haber mayor cantidad de grasa, disminuye el agua corporal, concentrándose mucho más el medicamento, pudiendo aparecer fenómenos tóxicos. Por ejemplo, la gentamicina es una droga muy hidrosoluble y puede aumentar el riesgo de nefrotoxicidad.

 

Sexo; no es un factor que tenga mucha importancia pero se le considera como tal. En algunos medicamentos como las benzodiazepinas y los barbitúricos, las mujeres son más susceptibles que los hombres, ya que en estos últimos la testosterona aumenta la actividad enzimática.

 

Embarazo; existen variaciones farmacocinéticas que acompañan al vaciamiento gástrico alterado así como la filtración glomerular, lo que lleva a reajustes de dosis porque la concentración plasmática del fármaco cae y en muchos casos se prefiere abstener a la embarazada de la administración de fármacos.

 

Ritmo cardíaco o biorritmo; muchas funciones biológicas varían en las horas del día. Por ejemplo, la temperatura corporal no es la misma a todas horas del día; la sensibilidad del sistema nervioso central cambia durante el día y la presión arterial al variar influye sobre el efecto del medicamento. Esto se puede observar cuando se administran los hipnóticos de noche; a estas horas los individuos son más susceptibles que de día debido al sueño que normalmente se da en las noches. El biorritmo se pone manifiesto asimismo cuando los individuos viajan de un continente a otro o de un país a otro en el cual hay cambios bruscos en el horario.

 

3.-            Factores farmacológicos.

Dosis; es la cantidad de droga o agente terapéutico que se administra en una sola vez a un ser vivo para producir un efecto determinado. Por ejemplo: la atropina administrada a dosis bajas produce estimulación del vago y por tanto bradicardia; si se administra a dosis más elevadas inhibe el mismo produciendo taquicardia. La morfina a dosis elevadas actúa como un potente depresor del centro bulborrespiratorio pudiendo producir la muerte; mientras que a dosis normales se le utiliza en casos de asma cardíaco ó en cuadros agudos de dísnea.

 

Absorción y excreción de las drogas; la absorción general de las drogas varía en su intensidad proporcionalmente a la velocidad de su absorción. Por Ejemplo: si la vía de administración del sulfato de magnesio la hacemos por vía oral, el mismo provoca distensión del tubo intestinal, aumento del peristaltismo y por ende, acción purgante. Si lo hacemos por vía endovenosa la acción del mismo es de un anestésico general. En lo que al tiempo de absorción se refiere, la misma es mayor en ayunas; hay que tener en cuenta el momento del día en que se administran los fármacos (un hipnótico tiene mejor efecto en las noches); y tener mucho cuidado con los fenómenos de acumulación (como con los digitálicos).

 

Tolerancia; es una resistencia exagerada e inusitada del individuo de carácter duradero a responder a dosis ordinarias de una droga. Esta puede ser de varios tipos: de especie (conejo a la atropina por poseer la enzima atropinasa); individual; adquirida o de adaptación y cruzada.

 

Taquifilaxia; es un fenómeno particular de tolerancia que se desarrolla rápidamente en el transcurso de experimentos agudos de laboratorio y que es también rápidamente reversible.

 

Mecanismos de acción de los fármacos.

El mecanismo de acción de un fármaco puede considerarse a los cuatro niveles diferentes siguientes:

·      Sistemas corporales.

·      Componentes tisulares.

·      Células constituyentes.

·      Moléculas.

El así pues que, el término “mecanismo de acción” tiene por tanto, diferentes significados según su nivel de complejidad (es decir, sistémico, tisular, celular y molecular).

 

El propanolol es un fármaco útil para tratar la angina de pecho, un transtorno resultante de isquemia relativa (es decir, de flujo sanguíneo insuficiente) en una porción del corazón:

·      A nivel sistémico, el propanolol reduce la respuesta normal del corazón al aumento de actividad del sistema nervioso simpático, esto es, un aumento de la frecuencia cardíaca y de la fuerza de contracción.

·      A nivel tisular, el propanolol es inotrópico y cronotrópico en sentido negativo (reduce la fuerza contráctil cardíaca y la frecuencia cardíaca, respectivamente) como consecuencia de bloquear las acciones de los neurotransmisores liberados por el sistema nervioso simpático cardíaco.

·      A nivel celular, el propanolol impide la elevación del adenosín monofosfato cíclico (AMPc) intracelular, la fosforilación de proteínas, la movilización del Ca²⁺ y el metabolismo oxidativo inducidos por la actividad del sistema nervioso simpático.

·      A nivel molecular, el propanolol actúa mediante antagonismo competitivo, reversible, de la unión de adrenalina y noradrenalina a los receptores beta1 adrenérgicos.

 

Dianas moleculares de los fármacos.

Para producir un efecto, un fármaco tiene que interaccionar, en primer lugar, con una diana molecular. La diana de la mayoría de los fármacos es una proteína; no obstante, para algunos es un componente macromolecular lipídico o proteolipídico de una membrana celular, y también hay otros fármacos que actúan directamente sobre los ácidos nucleicos. El tipo más frecuente de proteínas con las que interaccionan los fármacos son receptores, canales iónicos, enzimas y moléculas transportadoras.

 

Podemos concluir que las dianas moleculares de los fármacos son:

·      Receptores.

·      Enzimas.

·      Moléculas portadoras (cotransportadores o antitransportadores).

·      Canales iónicos (accionados por ligando o accionados por voltaje).

·      Dianas peculiares (iones metálicos, proteínas del surfactante, contenidos gastrointestinales).

·      Acidos nucleicos.

 

Es importante pues, tener en cuenta tres conceptos fundamentales:

·      Afinidad es la tendencia a unirse a receptores.

·      Eficacia es la relación entre la ocupación de receptores y la capacidad para iniciar una respuesta en los niveles molecular, tisular y sistémico.

·      Actividad intrínseca es la capacidad de un sólo complejo fármaco - receptor para evocar una respuesta.

 

Agonismo.

Es la producción de una respuesta molecular y celular a una interacción entre un fármaco (agonista) y un receptor que activa al receptor. La actividad intrínseca de un agonista completo se define como igual a 1.

 

Agonismo parcial.

Tiene lugar cuando un fármaco interacciona con un receptor y produce en promedio una respuesta molecular menor que 1. La actividad intrínseca molecular media está comprendida entre 0 y1.

 

Antagonismo.

Se produce cuando un fármaco interacciona con un receptor para inhibir la acción de un agonista. La actividad intrínseca molecular es 0.

 

Agonismo inverso.

Tiene lugar cuando un fármaco interacciona con un receptor para reducir su nivel de reposo de actividad molecular. La actividad intrínseca molecular es igual a -1.

 

Agonismo inverso parcial.

Tiene lugar cuando un fármaco interacciona con un receptor para reducir su nivel de reposo de actividad molecular. La actividad intrínseca molecular está comprendida entre 0 y -1.

 

Canales iónicos accionados por voltaje y por receptor.

Los canales iónicos desempeñan un importante papel como dianas moleculares de los fármacos (y en muchos casos, como componentes de transducción). Los canales iónicos son proteínas que se extienden a través de la membrana (proteínas “transmembrana”, según el uso) y permiten el paso selectivo de iones específicos cuando el canal se abre. El paso de iones tiene lugar cuando la estructura molecular del canal lo permite. La estructura molecular define por tanto el estado de éste que puede ser:

 

·      Canal en reposo (es decir, cerrado, pero susceptible de abrirse en respuesta a un estímulo).

·      Estado activado (abierto).

·      Estado inactivado (es decir, cerrado, pero no susceptible de abrirse en respuesta a un estímulo).

 

Interacciones farmacológicas con canales de Na⁺.

Los canales de sodio de neuronas, músculo cardíaco y músculo esquelético difieren ligeramente en estructura y composición de proteínas. Los fármacos que dificultan la apertura del canal de sodio durante la despolarización de la membrana suelen denominarse bloqueantes de canales de Na⁺ y, en cierta medida, discriminan entre los diferentes subtipos. Por ejemplo, la tetrodotoxina (una toxina que se encuentra en el pez globo, en algunas salamandras y en un tipo de pulpo) puede bloquear los canales de sodio en las neuronas y el músculo esquelético a concentraciones tan bajas como 10 nM, pero la concentración necesaria para bloquear los canales de sodio del músculo cardíaco es 100 veces mayor.

 

Los anestésicos locales y los fármacos antiarrítmicos de la clase I bloquean los canales de sodio:

·      Anestésicos locales como la lidocaína y la bupivacaína pueden tener alguna selectividad relativa para la forma neuronal del canal de sodio, pero esta selectividad no es muy notable. Las pruebas actuales indican que la mayoría de los anestésicos locales interaccionan con la localización de reconocimiento del ligando sobre la superficie intracelular del canal y que el fármaco tiene que acceder al espacio intracelular para alcanzar su lugar de acción. Este mecanismo difiere del de la tetrodotoxina, molécula altamente cargada que accede a su lugar de reconocimiento de ligando cerca de la superficie extracelular del canal.

·      Actualmente se cree que los fármacos antiarrítmicos de la clase I, empleados para tratar ciertas formas de arritmia cardíaca, interaccionan principalmente con un lugar de reconocimiento de ligando de localización intracelular. Parecen dividirse en tres clases (clases Ia, Ib y Ic), según la forma en que su actividad depende del estado del canal iónico y de la cinética aparente de unión y disociación (llamada desunión en este contexto) con el canal en sus tres estados.

 

Interacciones farmacológicas con los canales de Ca²⁺.

 

Al menos cuatro tipo de canal de calcio en la membrana plasmática permiten selectivamente la entrada de iones calcio en las células. Estos canales de calcio se encuentran en muchos tipos diferentes de tejidos. El mejor caracterizado y más importante desde el punto de vista clínico es el canal de calcio de tipo L (del inglés large, grande) que se abre durante la despolarización y después se inactiva (más despacio que el canal de sodio), mediante accionamiento dependiente del voltaje. Es el canal de calcio predominante en el músculo cardíaco y el músculo liso y es bloqueado por diversos fármacos importantes en clínica.

 

Hay tres clases comunes de antagonista de Ca²⁺ de tipo L clínicamente importantes:

1.   Los derivados de la benzotiacepina (por ejemplo el diltiazem).

2.   Las fenetilalquilaminas (por ejemplo el verapamilo).

3.   Las 1,4 dihidropiridinas (por ejemplo nifedipino, amlodipino).

 

Otros tipos de canales de calcio, a saber N, P y T pueden ser bloqueados selectivamente por diversos compuestos, en especial por péptidos obtenidos a partir de ciertos venenos de moluscos. Pueden surgir fármacos originales con eficacia farmacoterapéutica en seres humanos a partir del bloqueo selectivo de esos canales.

 

Interacciones farmacológicas con los canales de K⁺.

La apertura con acción selectiva para el potasio conduce a la generación de corrientes dirigidas hacia fuera (hiperpolarizantes). Hay muchos tipo de canales de potasio y constituyen un grupo muy heterogéneo, en lo que se refiere a su dependencia de voltaje y tiempo y a su accionamiento por ligando. Hay más de diez tipos diferentes, cuya expresión varía según el tipo de tejido; a su vez, algunos tejidos expresan numerosos tipos.

 

Otros canales iónicos accionados por voltaje.

Aunque  la mayoría de la bibliografía científica sobre canales iónicos se ha concentrado en los canales de cationes (sodio, calcio y potasio), recientemente se ha hecho más evidente que existen canales accionados por voltaje para aniones, por ejemplo el Cl^-. Los canales de cloruro se encuentran tanto en el sistema nervioso central como en el periférico.  Algunos no son selectivos para un sólo ión, como por ejemplo el canal que permite el flujo iónico de los iones sodio y calcio en el corazón.

 

Es así que podemos indicar que los receptores se pueden reunir en cuatro grandes superfamilias, a saber:

1.   Canal accionado por receptor.

2.   Receptores ligados a proteínas G.

3.   Receptores que son enzimas.

4.   Receptores ligados al ADN.