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ANALGÉSICOS ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROÍDEOS (AINEs)

MECANISMO DE ACCIÓN

Inhibe la enzima ciclo-oxigenasa (isoformas COX-1 y COX-2), dando lugar a una disminución de la formación de eicosanoides del tipo prostaglandinas.

ACCIONES DE LA PROSTAGLANDINAS.

Aparato cardiovascular: Prostaglandinas del tipo E son vasodilatadores potentes. La dilatación abarca arteriolas, esfínteres precapilares y vénulas poscapilares, al parecer estas PGE no afectan venas de gran calibre. En sitios escogidos se ha identificado efectos constrictores.

Sangre: Las prostaglandinas y productos similares modulan la función plaquetaria. Los endoperóxidos de prostaglandina y TXA2 inducen la agregación plaquetaria, reacción vinculada con la activación de la fosfolipasa C (La PGI2 inhibe la agregación de plaquetas humanas).

Músculo liso: Las prostaglandina contraen o relajan muchos músculos lisos además de los que poseen los vasos.

* Músculos de bronquios y tráquea: en términos generales, las prostaglandinas F y D2 contraen y las de tipo E relajan el músculo de bronquios y tráquea.

* Útero: las PGF y el TXA contraen la musculatura uterina de la mujer no embarazada, pero las PGE las relajan. Las tiras de útero de embarazadas muestran contracción uniforme por acción de la PGF y por concentraciones bajas de PGE2; PGI2, en cambio, altas de PGE2 producen relajación.

* Músculo de las vías Gastrointestinales: las prostaglandinas E y F contraen el músculo longitudinal que va del estómago hasta el colon, en tanto que el circular por lo común se relaja en respuesta a las prostaglandinas C y se contrae en reacción a las de tipo F. La prostaglandinas disminuyen los tiempos de transito en intestino delgado y colon.

Secreciones gástricas e intestinales: Las prostaglandinas E e I2 inhiben la secreción de ácido en estomago, estimulada por alimentos, histamina o gastrina. Disminuyen el volumen de secreción, acidez y el contenido de pepsina tal vez por acción directa en las células secretoras. Además las prostaglandinas dilatan los vasos de la mucosa gástrica y la de tipo I2 tal vez intervenga en la regulación local de la corriente sanguínea. Las prostaglandinas E aumentan la secreción de moco en estomago e intestino delgado y todos los efectos anteriores permiten conservar la integridad de la mucosa gástrica y se les conoce como propiedades citoprotectoras de dichos compuestos. Además, las PGE y sus análogos inhiben el daño gástrico causado por diversos agentes ulcerógenos y estimulan la cicatrización de las ulceras duodenales y gástricas.

Efecto en riñón y en la formación de orina: la PGE inhibe la resorción de agua inducida por la hormona ADH. Las PG I2, E2 y D2 causan la secreción de renina por la corteza renal por un efecto directo en las células yuxtaglomerulares granulosas.

Nervios aferentes y dolor: las PGE y PGI2 sensibilizan las terminaciones nerviosas aferentes a los efectos de estímulos químicos o mecánicos al disminuir el umbral de los nociceptores.

Sistema endocrino: la PGE2 aumenta las concentraciones circulantes de ACTH, hormona de crecimiento, prolactina y gonadotropina; al parecer ésta acción entraña la participación de un sitio de acción hipotalámico. Otros efectos incluyen estimulación de la producción de esteroides por las suprarrenales, estimulación de la liberación de insulina, efectos similares a los de la tirotropina en la glándula tiroides y acciones similares a las de la hormona luteinizante en el tejido ovárico aislado de tal manera que aumentan la supresión de progesterona por el cuerpo amarillo.

Efectos metabólicos: inhiben la tasa basal de la lipólisis por tejido adiposo y la lipólisis estimulada por la exposición a catecolaminas u otras hormonas lipolíticas. Estos efectos son irregulares. En cultivo tisular, las PGE poseen moderados efectos insuliniformes en el metabolismo de carbohidratos y ejercen acciones similares a las de la hormona paratiroidea, que culminan en la movilización de calcio desde el hueso.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

La mayoría de los componentes de este grupo poseen acciones analgésica, antitérmica y antiinflamatoria. Sin embargo la eficacia relativa de cada uno puede ser diferente para cada acción, por lo que para propiedades especificas debe verse cada uno.

FARMACOCINÉTICA

Absorción: presentan una buena absorción oral sobre el 90 %.

Unión a proteínas: Muy alta a la albúmina.

CONTRAINDICACIONES

AINE no se deben utilizar en:

Pacientes con hipersensibilidad a la droga o a algún representante de la familia.

Pacientes con alteraciones Gastrointestinales.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS

* Se puede producir una sensibilidad cruzada a otros AINEs.

* Puede producir broncoconstricción y anafilaxia en pacientes asmáticos sensibles al ácido acetilsalicílico, especialmente en los que presentan la triada de intolerancia a ácido acetilsalicílico, asma y pólipos nasales.

* Los pacientes con reacciones broncoespásticas al ácido acetilsalicílico pueden ser desensibilizados a este efecto mediante la administración de dosis de ácido acetilsalicílico inicialmente pequeñas y que se aumentan gradualmente.

* Los AINEs pueden producir inflamación, irritación o ulceración de la mucosa oral. La mayoría de los AINEs pueden producir raramente leucopenia y/o trombocitopenía, la cual puede dar lugar a un aumento de la incidencia de infección microbiana, retraso en la cicatrización y hemorragia gingival. Si se produce leucopenia o trombocitopenia, la manipulación dental debe retrasarse hasta que el recuento sanguíneo vuelva a los valores normales, y se debe instruir a los pacientes a una correcta higiene oral, incluyendo las precauciones en el empleo de cepillos, sedas o palillos dentales.

* Se debe evaluar la relación riesgo-beneficio en pacientes con:

Asma: puede exacerbarse.

Función cardiaca comprometida, hipertensión: Son estados que predisponen a la retención de líquidos y los AINE pueden producir retención de líquidos y edema; Se puede exacerbar la hipertensión.

Insuficiencia cardiaca congestiva, Edema preexistente, Depleción de volumen extracelular o sepsis: se produce un aumento del riesgo de insuficiencia renal.

Hemofilia u otros problemas hemorrágicos, incluyendo trastornos de la coagulación o de la función plaquetaria: Se aumenta el riesgo de hemorragia porque los AINEs inhiben la agregación plaquetaria y pueden producir ulceración o hemorragia gastrointestinales.

Disfunción hepática: La mayoría de los AINEs se metabolizan en el hígado; también se aumenta el riesgo de insuficiencia renal.

Ulcera péptica, colitis ulcerosa o enfermedad del tracto gastrointestinal superior activa o historia de ella: puede aumentar el riesgo de efectos gastrointestinales secundarios y/o de efectos ulcerogénicos. Durante el tratamiento se debe monitorizar estrictamente al paciente.

Disfunción renal: la excreción de éstos fármacos es principalmente renal, por lo que en pacientes con una alteración previa en la función renal, se alterará la farmacocinética del medicamento y agravaría los efectos adversos renales que puede inducir, tal como insuficiencia renal aguda.

Síntomas de broncoespasmo, rinitis alérgica, angioedema o urticaria inducidos por ácido acetilsalicílico u otros AINEs: Existe la posibilidad de sensibilidad cruzada.

* Pacientes que no responden a un antirreumático antiinflamatorio no esteroideo pueden responder a otro. En pacientes que responden, generalmente se produce un alivio parcial de los síntomas artríticos en 1-2 semanas, aunque la eficacia máxima puede obtenerse solamente después de varias semanas de tratamiento.

* En el tratamiento de la artritis se ha demostrado que la mayoría de estos fármacos proporcionan alivio sintomático adicional cuando se administran simultáneamente con compuestos de oro o glucocorticoides. Los AINEs pueden permitir reducir la dosificación del glucocorticoide; Sin embargo, la reducción en la dosis de glucocorticoides, especialmente después del uso a largo plazo, debe ser gradual para evitar los síntomas asociados a insuficiencia adrenal u otras manifestaciones de supresión del eje hipotálamo-hipófisis demasiado rápida.

* Los AINEs se pueden tomar con las comidas para reducir la irritación gastrointestinal, especialmente durante el uso crónico; Sin embargo, para que la absorción sea más rápida cuando se necesite un efecto inicial rápido (para uso analgésico o antipirético) se debe evitar tomar con alimentos ya que éstos retardan su absorción (de preferencia 30 minutos antes de las comidas o 2 horas después de ellas)

* Se recomienda tomar los AINEs con un vaso de agua (240 ml) y que el paciente permanezca de pie durante un periodo de 15 a 30 minutos después de su administración. Estas medidas pueden reducir el riesgo de que los comprimidos o las cápsulas se retengan en el esófago, lo que se ha descrito que produce irritación esofágica prolongada y dificultad para tragar en algunos pacientes sometidos a tratamiento con AINEs.

* la actividad analgésica de los analgésicos no opiáceos esta sujeta a un efecto máximo limite. Por eso, la administración de un AINE a dosis mayores que las recomendadas puede no proporcionar beneficio terapéutico adicional en el tratamiento del dolor no asociado a inflamación.

GERIATRÍA

Los pacientes geriátricos pueden ser más propensos a desarrollar toxicidad gastrointestinal, hepática o renal con estos medicamentos, debido a que presentan una función renal reducida; esto da lugar a la acumulación del medicamento. Se recomienda reducir la dosis a la mitad de la dosis usual de adulto; se ajustará la dosis según necesidad y tolerancia cínica.

EMBARAZO

No se recomienda el empleo de los AINEs durante la segunda mitad del embarazo debido a los posibles efectos adversos perjudiciales en el sistema cardiovascular del feto por el cierre prematuro del ductos arteriosus, el que puede dar lugar a hipertensión pulmonar persistente en el recién nacido.

Por la inhibición que producen de la síntesis de prostaglandinas, los AINEs prolongan el tiempo de gestación, e interfieren con el parto si se administran en los períodos finales del embarazo.

Si su uso es imprescindible hay que utilizar la mínima dosis efectiva, pero suspendiendo su administración 1-2 semanas antes del parto.

LACTANCIA

Los AINEs deben utilizarse con cautela durante la lactancia, ya que se excretan en la leche materna en donde alcanzan un concentración del 1 %; Sin embargo no se han descrito problemas en humanos.

EFECTOS ADVERSOS

Reacciones adversas que comparten todos los AINEs. Para ver frecuencia e importancia de éstas, ver agentes individuales.

ALTERACIÓN GASTROINTESTINAL

* Molestias gastrointestinales sintomáticas: náuseas, vómitos, anorexia, dolor abdominal, pirosis, dispepsia, diarrea o estreñimiento. Son dosis- dependiente.

* Hemorragia gastrointestinal: se manifiesta en forma oculta en las heces y, más raramente en forma de accidentes agudos, principalmente en los tramos altos del TGI.

* Lesiones en la mucosa gástrica: erosiones y /o ulceraciones, con o sin hemorragia gastrointestinal o molestias gastrointestinales sintomáticas. La mayoría de las ulceras pépticas por AINE son gástricas, a diferencia de lo que ocurre en la ulcera péptica en general, donde la mayor parte son duodenales.

HEMATOLÓGICAS

Pueden interferir en la función plaquetaria y prolongar el tiempo de hemorragia.

Anemia aplásica o hemolítica, leucopenia, trombocitopenia, agranulocitosis y otras discrasias sanguíneas son raras, siendo metamizol y otras pirazolonas los AINEs que las originan con mayor frecuencia. En todo caso se recomienda la realización de controles hemáticos en pacientes a tratamiento prolongado con AINEs.

TOXICIDAD HEPÁTICA

En las primeras semanas los AINEs pueden producir elevaciones transitorias de los niveles séricos de transaminasas, fosfatasa alcalina y otros parámetros de la función hepática en un 15% de los pacientes; éstos cambios, de por sí, no obligan a la suspensión del medicamento; en menos de un 1% de pacientes el incremento de los niveles de transaminasas triplican los valores normales superiores. Raramente pueden tener lugar alteraciones hepáticas graves.

En los enfermos en tratamiento con estos fármacos es conveniente el control periódico (cada 3-6 meses) de la actividad de las enzimas hepáticas, especialmente si padecen insuficiencia hepática. Se recomienda suspender la administración del AINE si las pruebas de la función hepática persisten alteradas o empeoran, si se desarrollan síntomas propios de una enfermedad hepática o si tienen lugar manifestaciones sistémicas (eosinofilia, erupciones cutáneas). Factores que predisponen a alteraciones hepáticas producidas por AINEs son la administración de dosis elevadas, tratamientos prolongados, pacientes de edad avanzada o con disfunción renal.

TOXICIDAD RENAL

* Reducción de la función renal: En situaciones patológicas en las que está comprometida la perfusión renal, el riñón incrementa de forma compensatoria la producción de prostaglandinas, y de ahí que los AINEs tengan poco efecto sobre la función renal en individuos normales. Sin embargo, en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, hipotensión, ateroesclerosis, cirrosis hepática (sobre todo si tienen ascitis), insuficiencia renal crónica o en los que están hipovolémicos por cualquier razón o con tratamiento con diuréticos, reducen el flujo sanguíneo renal y la tasa de filtración glomerular. En estas circunstancias los AINEs pueden originar una insuficiencia renal aguda, aconsejándose realizar controles periódicos de la función renal, y disminuir la dosis del AINE para evitar una excesiva acumulación; estas precauciones son extensibles a los ancianos, en los que cabe suponer un cierto grado de insuficiencia renal. Normalmente esta insuficiencia renal revierte al suspender la medicación. Esta reacción se da especialmente con los AINEs de vida media larga (piroxicam, naproxeno, sulindaco).

Retención de agua, sodio y potasio: Además de sus efectos sobre la función renal, los AINEs promueven la retención de agua, sodio y potasio. Esta retención de fluidos puede ocasionalmente causar insuficiencia cardiaca congestiva, edemas e hipertensión arterial en ancianos y pacientes predispuestos, así como reducir la actividad diurética de la furosemida y la eficacia de algunos hipotensores. (Indometacina y fenilbutazona producen un significativo edema, sobre todo en las extremidades).

Toxicidad renal crónica: La administración crónica de AINEs puede dar lugar a una lesión renal manifestada inicialmente por una isquemia medular que se puede seguir de fibrosis, necrosis papilar o degenerar en un carcinoma uroepitelial. El cuadro puede pasar desapercibido y originar síntomas cuando la enfermedad ya está en fase avanzada, bien en forma de insuficiencia renal crónica o de afectación urinaria aguda (cólicos, infección, disuria). Éste cuadro sólo mejora suspendiendo el AINE, de ahí la importancia de un diagnóstico adecuado.

ALTERACIONES EN EL SNC

Los AINEs pueden producir mareos, vértigo, ansiedad, cefalea, desorientación, depresión, somnolencia, confusión. Estos síntomas son más frecuentes en ancianos, pudiendo surgir al principio del tratamiento y desaparecer al continuarlo. Estos efectos han de tenerse en cuenta cuando se realizan actividades que requieran concentración mental y/o coordinación física (p.e. conducir vehículos). Piroxicam ha sido frecuentemente asociado con este tipo de reacciones.

ALTERACIONES OTICAS Y OCULARES

En un pequeño porcentaje de pacientes los AINEs pueden producir tinnitus y pérdida de la audición. También se han dado casos de pérdida de la agudeza visual, visión borrosa, cambio en la percepción de colores y otras alteraciones oculares. En pacientes que previamente ya padezcan estos síntomas o que los desarrollen a lo largo de un tratamiento con AINEs hay que reducir la dosis del AINE administrado.

REACCIONES CUTÁNEAS

Las más frecuentes son urticaria, exantema, fotosensibilidad y prurito. Menos frecuentes son necrólisis epidérmica, eritema multiforme y síndrome de Stevens-Johnson (Sulindaco y Piroxicam son los agentes más frecuentemente implicados).

REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD

Las más frecuentes son urticaria, angioedema, asma y erupciones cutáneas. Los AINEs están contraindicados en pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a algunos de estos compuestos (incluido el AAS), ya que puede haber hipersensibilidad cruzada entre ellos.

REACCIONES LOCALES

La administración de AINEs en supositorios puede dar lugar a reacciones locales manifestadas en irritación, dolor, prurito, quemazón, tenesmo; rara vez se ha observado hemorragia rectal. Los AINEs en supositorios han de administrarse con cautela en pacientes que presenten cualquier patología rectal o anal. La inyección IM de AINEs puede dar lugar a dolor local e induración y, raramente, a abscesos y necrosis locales.

TRATAMIENTO DE LOS EFECTOS ADVERSOS O DE SOBREDOSIS

Vaciado del estómago mediante inducción de la emesis o lavado gástrico.

Administración de carbón adsorbente. No se ha determinado la eficacia del carbón adsorbente para disminuir la adsorción de estos medicamentos cuando se administra después de 2 horas (6 horas para el piroxicam) de haber ingerido la sobredosis. Sin embargo, existen algunas pruebas de que la administración repetida de carbón adsorbente parece interrumpir la circulación enterohepática y/o ligar cualquier medicamento que haya difundido de la circulación al intestino, aumentando así la excreción no renal.

·    Vigilar y mantener las funciones vitales.

·      Instaurar tratamiento sintomático y otras medidas de mantenimiento si es necesario.

·      La inducción de la diuresis puede ser útil en la sobredosis de algunos AINE.

El papel de la hemodiálisis en el tratamiento de la sobredosis de AINE es discutible. La hemodiálisis puede no disminuir las concentraciones plasmáticas de estos fármacos debido a su alto grado de unión a proteínas. Sin embargo, se recomienda la hemodiálisis en caso de que sea necesaria para tratar la insuficiencia renal.

 

INTERACCIONES

 

Paracetamol

 

El uso simultáneo y prolongado de paracetamol con un AINE puede aumentar el riesgo de efectos renales adversos; Se recomienda someter al paciente a una estricta supervisión médica mientras recibe el tratamiento asociado.

 

Corticosteroides, glucocorticoides, Alcohol, Corticotrofina (uso terapéutico crónico)

 

El uso simultáneo puede aumentar el riesgo de efectos gastrointestinales secundarios, incluyendo ulceraciones y hemorragia; sin embargo, el uso simultáneo con glucocorticoides o corticotrofina en el tratamiento de la artrosis puede proporcionar un beneficio terapéutico adicional y permite reducir la dosificación del glucocorticoide o de la corticotropina.

 

Anticoagulantes derivados de la cumarina (acenocumarol) o la indandiona, Heparina, Estreptoquinasa, Uroquinasa

 

Los efectos de los anticoagulantes pueden potenciarse cuando estos medicamentos se usan simultáneamente con AINES, debido posiblemente al desplazamiento de los anticoagulantes a los sitios de unión a proteínas. Cuando se inicie o se suspenda la terapia con analgésicos antiinflamatorios no esteroideos se debe vigilar las pruebas de coagulación y ajustar la dosis del anticoagulante si fuese necesario.

El potencial de aparición de ulceración o hemorragia gastrointestinales durante el tratamiento con AINE puede producir aumento del riesgo en los pacientes que reciben tratamiento anticoagulante o trombolítico.

 

Hipoglicemiantes orales o Insulina:

 

El uso Simultáneo con los AINE puede aumentar el efecto hipoglicémico de estos medicamentos, ya que las prostaglandinas están directamente implicadas en los mecanismos de regulación del metabolismo de la glucosa y debido posiblemente al desplazamiento de los hipoglicemiantes orales de las proteínas séricas; Puede ser necesario ajustar la dosificación del hipoglicemiante. La glizipida y la glibenclamida, debido a sus características de unión no iónica, puede que no resulten tan afectadas como los demás hipoglicemiantes orales; Sin embargo, se recomienda precaución con el uso simultáneo.

 

Antihipertensivos o Diuréticos

 

El uso simultáneo con AINE puede disminuir los efectos diuréticos, natriuréticos y antihipertensivos de los diuréticos; cuando se usa un antihipertensivo simultáneamente a un AINE se aconseja aumentar la monitorización de la respuesta al antihipertensivo. El uso simultáneo con un diurético también puede aumentar el riesgo de insuficiencia renal.

 

Analgésicos antiinflamatorios, dos o más simultáneamente, o Salicilatos, especialmente el ácido acetilsalicílico:

 

El uso simultáneo puede aumentar la incidencia de efectos gastrointestinales colaterales, incluyendo ulceración o hemorragia, sin aportar alivio sintomático adicional, y por eso no se recomienda.

El uso simultáneo con el ácido acetilsalicílico también puede aumentar el riesgo de hemorragia en otros lugares fuera del tracto gastrointestinal, debido a la inhibición aditiva de la agregación plaquetaria.

El ácido acetilsalicílico puede disminuir la biodisponibilidad de los otros AINEs.

Ácido valproico, Dipiridamol, Azlocilina, Carbenicilina parenteral, Dextrano, Mezlocilina, Piperacilina, Sulfinpirazona, Ticarcilina:

Estos medicamentos pueden inhibir la agregación plaquetaria; el uso simultáneo con un AINE puede aumentar tanto el riesgo de hemorragia, debido a un efecto aditivo en la inhibición de la agregación plaquetaria, como el potencial de aparición de ulceración o hemorragia gastrointestinales durante la terapia con AINE.

 

Cefamandol, Cefoperazona, Latamoxef, Plicamicina:

 

Estos medicamentos pueden producir hipoprotrombinemia e inhibición de la agregación plaquetaria, y el latamoxef también puede producir lesiones irreversibles de las plaquetas; el uso simultáneo con un AINE puede aumentar el riesgo de hemorragia, debido a la inhibición aditiva de la agregación plaquetaria y/o al potencial de aparición de ulceración o hemorragia gastrointestinales durante el tratamiento con AINE.

 

Compuestos de oro

 

El uso simultáneo incrementa el riesgo de efectos renales adversos.

 

Litio

 

Se ha descrito que el uso simultáneo aumenta la concentración plasmática de equilibrio del litio; durante y después del uso simultáneo se recomienda vigilar la concentración plasmática del litio.

 

Metotrexato

 

Existe la posibilidad que los AINE disminuyan la excreción de metotrexato y aumenten su concentración plasmática hasta niveles potencialmente tóxicos. Se recomienda suspender el tratamiento con AINE durante un periodo de 12-24 hrs (en general) hasta 10 días antes (piroxicam por su vida media larga) y al menos 12 hrs después de la administración de una dosis elevada de metotrexato. Se recomienda ajustar la dosificación del metotrexato a partir de los signos de toxicidad por metotrexato y/o por la función renal.

 

Nifedipino o Verapamilo:

 

Se recomienda precaución en el uso simultaneo con un AINE, debido al posible desplazamiento de uno o de ambos fármacos de sus sitios de unión a proteínas, lo que conlleva una mayor concentración plasmática de los medicamentos libres y un mayor riesgo de toxicidad.

 

Fenobarbital

 

Podría disminuir la vida media de eliminación del AINE, debido posiblemente al aumento de del metabolismo que resulta de la inducción de la actividad de las enzimas microsomales hepáticas.

 

Probenecid

 

El uso simultáneo puede disminuir la excreción y aumentar la concentración sérica de los AINE, potenciando posiblemente la eficacia y/o aumentando el potencial de toxicidad; Si se producen efectos adversos puede ser necesario disminuir la dosificación de los AINE.

 

INTERFERENCIA CON VALORES FISIOLÓGICOS

 

Prolongación del Tiempo de sangría debido a la supresión de la agregación plaquetaria, los efectos pueden persistir, según el AINE, durante 1, 2, 4 ó 14 días después de suspender el tratamiento.

 

Disminución de las Concentraciones de glucosa en sangre.

 

Aumento de las Concentraciones séricas de potasio.

 

Aumento de las Concentraciones séricas de transaminasas; las anormalías en las pruebas de función hepática pueden volver a la normalidad incluso con el uso continuado del medicamento, sin embargo, se debe suspender si se producen anomalías significativas o si aparecen signos clínicos y síntomas que indican enfermedad hepática o si se producen manifestaciones sistémicas tales como eosinofilia o rash cutáneo.